较重 Cell：揭示阿尔兹海默病新机制，大脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默病（AD）的注意到至今已过往了一个多世纪，但即使如此是一个未能防范，用药或治愈的传染病。基因组及自然环境被认为是造成了该病的最主要心理因素。其当中，髓系肝细胞2当中表达系统会介导（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病密切相关的基因组。据悉，华盛顿大学的大学的一项新研究工作问道明，TREM2的自愿性变异亦会引致人脑当中的免疫肝细胞——小当中空肝细胞热能赤字。当这些肝细胞在热能私吞前提工作时，它们未能有效地清除酶白点的吸取，因而未能庇护所神经细胞元免受酶白点的受损。β-淀粉样酶是一种黏性酶，它是神经细胞元在行使但会子系统时激发的一种甲醇。如果这些体内未能被短时间清除，聚集形成白点块，它就亦会受损不远处的神经细胞元。β-淀粉样酶白点块是阿尔茨海默病的主要生化特征之一。Marco Colonna教授问道，“每个人都有一些酶白点，但这些小当中空肝细胞的活动能负面影响白点块对神经细胞元的受损程度。”如果小胶肝细胞子系统障碍，人脑就亦会加速神经细胞退化的全过程。如果这些肝细胞子系统非常稳固，人脑就可以推迟这个全过程。”这项研究工作结果问道明，如果能让小当中空肝细胞保持热能充沛，那么我们就必需减小神经细胞受损，事先阻止老年痴呆症高血压经历认知复苏。图片来源：Cell热能私吞的小当中空肝细胞自噬被抑制小当中空肝细胞是人脑当中的建筑工地，它们吞噬并破坏死亡的肝细胞，生物和分子残骸。Colonna和他的合作者先前的研究工作早就问道明，但会的小当中空肝细胞必需包围酶白点，遏制受损区域内。然而，忽视TREM2的激素的小当中空肝细胞未能进行这些子系统，它们亦会任由酶白点非常广泛地扩散并受损神经细胞元。为了确认为何空投某种TREM2变异的小当中空肝细胞未能进行自己的义务，Colonna、博士后研究工作工作人员Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及合作者们实现了易激发淀粉样白点和敲除TREM2的激素。当研究工作工作人员在显微镜下观察小当中空肝细胞时，他们注意到这些体内激发了大量的自噬囊泡（autophagic vesicles），这些自噬间歇性为人所知的小当中空肝细胞刚刚消化自身的体内。相结合糖类组学和RNA基因组，研究工作工作人员注意到这种间歇性自噬与mTOR信号移动式缺点有关，而mTOR信号移动式能负面影响ATP程度和催化反应种子系统，这意味着小当中空肝细胞的热能储备即将耗尽。几周，研究工作工作人员观察了空投了自愿性TREM2变异的老年痴呆症高血压尸检的小当中空肝细胞。这些肝细胞的自噬子系统同样被主因抑制。在AD数学模型激素（5XFAD）当中，纠正TREM2亦会使自噬间歇性为人所知。图片来源：Cell为小当中空肝细胞供能，恢复其吞噬子系统研究工作工作人员表明，如果TREM2忽视引致了热能严重不足，那么为小当中空肝细胞提供额外的热能也许能亦会恢复它们的工作控制能力。研究工作工作人员用一种热能丰富的氟化物——Cyclocreatine检视激素小当中空肝细胞，果然注意到这些小当中空肝细胞重新包围了淀粉样酶白点块。为了正确性这种氟化物有否能减小活体人脑的受损，研究工作工作人员给敲除TREM2的激素饲育了6个月底的Cyclocreatine或安慰剂。结果注意到，在饲育Cyclocreatine的激素的人脑当中，小当中空肝细胞包围酶白点，神经细胞元受损明显减小。Ulland问道：“如果你必需小当中空肝细胞的糖类控制能力，你可以减小很多受损。这问道明，小当中空肝细胞必需精神状态很好才能检视这些对神经细胞元的威胁。”热能必需（+cyclocr）可以庇护所Trem敲除的AD数学模型激素的神经细胞元。（金色：淀粉样酶白点。红色：小当中空肝细胞）图片来源：Cell寻找具有多种不同Cyclocreatine子系统的物质Cyclocreatine和它的多种不同物类固醇（creatine）被作为膳食必需剂出售来增肌。然而，这些氟化物与心脏病、肾脏传染病和糖类问题有关。研究工作工作人员早就开始评估其他必需支持热能糖类，同时又没有Cyclocreatine副依赖性的氟化物。Colonna问道:“我们强烈反对去商店为你的父母或祖父母转售Cyclocreatine。口服Cyclocreatine，除此以外是长期以来口服，亦会有十分严重的可能会。”TREM2是小当中空肝细胞上的一种表面介导，它的变异降低了病老年痴呆症的可能会，这问道明子系统齐全的小当中空肝细胞在人脑抵御传染病的控制能力当中起着最主要依赖性。Colonna问道:“我们刚刚试图确认能否让小当中空肝细胞过极度为人所知从而使它们的子系统比但会前提非常稳固。如果必需恢复但会子系统，那么小当中空肝细胞用药只亦会对那些小当中空肝细胞存有缺点的人感兴趣。但是如果能使小当中空肝细胞主因为人所知，这种疗法也许对每个人都感兴趣。这是一种有趣的可能会。重构中有：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell